《龙樱2》改编自三田纪房的同名漫画，故事发生在2005年剧版《龙樱》的10年后，讲述从龙山高中退休后一直指导私立大学经营的樱木建二(阿部宽饰)，接受了再次陷入困境的龙山高中的邀请，回来带领学生奋斗。前作中扮演学生水野直美的长泽雅美，也将以教师身份重返母校。

东京都内发生了三起杀人事件。警方从所有案发现场都遗留有的无法解释的数列推断出这是一系列带有预告信息的连环杀人案，并就此展开了侦查。警视厅搜查一课的精英刑警新田浩介破译出该数字预示着下一次作案的场所，他由此推测东京柯尔特西亚酒店将会成为第4起命案现场。然而凶手是谁却毫无线索。警方因此决定潜入东京柯尔特西亚进行调查，新田则要扮作前台人员追查凶手。受命指导他的是东京柯尔特西亚的优秀前台员工山岸尚美。面对接连出现的来历不明的住客，作为刑警的新田“以逮捕犯人为第一要务”，试图剥下来客的“假面”，而作为酒店工作人员的